После завоевания мусульманского Казанского ханства и штурма его столицы, царь Иван Грозный решил подчинить своему влиянию южного соседа, бывшего противника. Покорение Астраханского ханства позволило бы добиться контроля над всем бассейном Волги и получить прямой выход в Каспийское море. Поводом к началу военных действий стало пленение местным ханом Ямгурчеем московских послов в Астрахани.
Весной 1554 года по Волге в сторону Астрахани отправилось войско во главе с князем Пронским. 29 июня 1554 года русский авангард под командованием князя А. Вяземского нанес поражение головному отряду астраханцев у Черного острова (ныне – район Волгограда). После этого Ямгурчей не стал вступать в новое сражение и при приближении русских к Астрахани бежал из города в турецкую крепость Азов. Русские без боя заняли Астрахань 2 июля. Там воцарился противник Ямгурчея и союзник московского царя – хан Дервиш-Али, обещавший поддержку Москве.
Однако в 1556 году этот хан перешёл на сторону давних врагов России – Крымского ханства и Османской империи, спровоцировав этим новый поход русских на Астрахань. Его возглавил воевода Н. Черемисинов. Сначала казаки отряда атамана М. Колупаева нанесли поражение ханскому войску под Астраханью, после чего 25 сентября 1556 года Астрахань вновь взята без боя.
В результате этого похода Астраханское ханство было полностью подчинено Московской Руси. После покорения Астрахани русское влияние распространилось до Кавказа. В 1559 году князья Пятигорские и Черкасские просили Ивана Грозного прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры. Царь послал им двух воевод и священников, которые обновили павшие древние церкви, а в Кабарде проявили широкую миссионерскую деятельность, крестив многих в Православие.
