В 1940-х годах правительство СССР приняло решение в кратчайшие сроки построить завод по получению и выделению оружейного плутония, необходимого элемента для создания ядерного оружия. Было выбрано место для строительства завода – район озера Кыштым в южной части Урала. Строительство было поручено одной из самых мощных строительных организаций – Челябметаллургстрою НКВД СССР.
В августе 1946 года началось строительство первого в СССР уран-графитового промышленного реактора «А» («Аннушка») мощностью 100 МВт. Он был пущен в эксплуатацию 8 июня 1948 года. Пуск реактора курировал сам Игорь Курчатов – научный руководитель советского ядерного проекта. Реактор работал в штатном режиме, и 19 июня 1948 года он был выведен на проектную мощность (остановлен 16 июня 1987 года).
16 апреля 1949 года был получен первый оружейный плутоний, а 29 августа на Семипалатинском ядерном полигоне была взорвана первая советская атомная бомба. В течении последующих лет были пущены еще пять реакторов для получения плутония.
Вскоре в районе комбината был построен поселок, который в 1954 году получил статус города с названием Озёрск.
В последующие годы комбинат перестал заниматься только проблемой наработки оружейного плутония. В 1961 году началось строительство завода по переработке радиоактивных отходов. В июне следующего года был построен завод по производству радиоактивных изотопов, а в июле 1976-го была пущена первая очередь комплекса по переработке отработанного ядерного топлива.
